近日,Cell 子刊Cell Chemical Biology在线刊发了十大赌博老品牌网站-十大网投正规信誉网址 吴方课题组关于硫化氢气体产生酶抑制剂研究的最新成果。该工作通过构建细菌巯基丙酮酸转硫酶(MST)的高通量药物筛选模型,从~ 26,000个化合物中筛选发现了细菌MST的第一个活性抑制剂,并系统研究了该抑制剂的分子机制和细菌水平作用机理,揭示了该抑制剂可增强已知抗生素的杀菌效果。
细菌耐药性是亟待解决的全球性问题,但近30年来只有为数不多的抗生素药物被批准上市,因此急需具有新机制和新靶点的药物先导物。最新研究表明,H2S产生酶可通过产生H2S来拮抗抗生素的抑菌效果。但是,细菌MST靶向抑制剂至今尚无报道,这已成为概念性验证(proof-of-concept)“MST作为治疗细菌耐药性的新型药靶”的难点之一。
本研究中,基于我们发明的H2S高通量并行检测特色技术以及在H2S产生酶抑制剂研究领域的长期积累(参见Chem. Comm. 2013; Cell Death and Disease 2018; J. Med. Chem. 2019和已授权的2018年中国发明专利CN201310467388.1),通过高通量药物筛选发现了细菌MST的第一个抑制剂—罗格列酮(pioglitazone,一种FDA批准的治疗II型糖尿病的药物)。重要地,该抑制剂具有良好的选择性,其不抑制其人MST同源酶等其它氧化还原酶活性。通过酶动力学、分子突变、代谢物靶向质谱检测、反应活性氧RoGFP2实时探针和细菌CRISPER/Cas9基因编辑等多学科交叉方法,系统地证实了罗格列酮在分子和细菌水平在靶性(on-target)、有效性和分子机制。本研究成果,获得了细菌MST的首个特异抑制剂和小分子探针工具,并系统阐述该酶与抑制剂相互作用的分子机制,率先确定细菌MST在抗生素耐药性中的药靶可行性,为细菌耐药性的治疗提供具有“新型骨架的药物先导物”和“新靶点”。
图注:生物体内,ROS和H2S含量具有平衡关系。通过发现并应用细菌中H2S产生酶的抑制剂,可降低细菌中H2S含量从而打破这一平衡,造成细菌内ROS含量提升并促进抗生素的杀菌效果。
该题为“Discovery of an inhibitor for bacterial 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase that synergistically controls bacterial survival”的文章在2020年11月12日在线发表。上海交通大学为第一署名单位/通讯单位,十大网投正规信誉网址 博士留学生Giorgia Croppi为第一作者,周越洋高级实验师为第二作者。生命科学技术学院于晶副研究员和十大网投正规信誉网址 吴方研究员为通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、上海市自然基金等基金的资助,并得到浙江工业大学阮奔放教授课题组的大力协助。
原文链接: //www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(20)30428-1
稿件来源:吴方课题组
图文编辑:王华瑶